DNA的发现与研究（揭秘科学家们的重大突破）

一、dna的发现有什么影响

罗莎琳德·富兰克林是受害者还是贡献者？

导读

昨天是DNA “双螺旋”结构发现70周年纪念日，然而一位女科学家的贡献至今难以界定。

1962年，詹姆斯·沃森（James Watson）、莫里斯·威尔金斯（Maurice Wilkins）与弗朗西斯·克里克（Francis Crick）三人因解析了DNA双螺旋结构获得了诺贝尔生理或医学奖。

而另一个在这个领域同样做出重要贡献的罗莎琳德·富兰克林（Rosalind Franklin）却没有等到这一荣誉，1958年，她就因乳腺癌早早地过世了。

而后，全世界普遍接受的一个观点是沃森提供的：当年他和克里克在威尔金斯“不怀好意”的邀请下，只是瞥了一眼DNA X射线衍射图，从而获得灵感，知道DNA是双螺旋的。拍摄这张图片的富兰克林是因为不知道DNA双螺旋结构，而将如此重要的X射线衍射图“束之高阁”，与世界级的科学发现失之交臂。

真相真的会是这样吗？

4月26日，Nature报道了一份调查报告与之截然不同，通过考察富兰克林的邮件，研究者发现她可能早就知道了DNA螺旋结构的，只是没有向外公布，这意味着她或许是个发现DNA双螺旋结构的科学家。

周    晨 | 撰文

01

富兰克林是受害者还是贡献者？

罗莎琳德·富兰克林在DNA结构发现方面贡献不容忽视。

但她是沃森笔下不可接近的、与重大科学发现失之交臂的女科学家，还是真的知道DNA结构，只是没有像沃森和克里克那样急于向外界公布。

4月26日，马修·柯布（Matthew Cobb）和纳撒尼尔·康福特（Nathaniel Comfort）在Nature公布一份调查，指出富兰克林不应当被简单地认定为是“受害者”，而是“贡献者”。

图源wiki

之所以会得出这样的结论，原因在于二人查阅了富兰克林在英国剑桥丘吉尔学院的档案，解锁了两篇此前从未解封的关键文档：一封是时代周刊（Time）记者琼·布卢斯（Joan Bruce）和富兰克林商议后写的文章；一篇是富兰克林同事给克里克写的信。

于是两人得出结论：富兰克林或许早已知道DNA的螺旋结构，只是未向外界公布。

这一切要追溯到沃森、克里克发现DNA双螺旋结构的“戏剧性”过程。

沃森和克里克在构建DNA双螺旋结构模型之前，“参考”了富兰克林的同事威尔金斯提供的“照片51”（Photograph 51），这张照片一度被认为是“分子生物学的点金石”。

照片51

然而，这张照片的拍摄者正是富兰克林。威尔金斯未得到许可的情况下，背着富兰克林为沃森、克里克提供了该照片。

很难不认为，沃森、克里克为了达到一定目的，私下主动接触了威尔金斯，就是为了探究富兰克林的秘密工作，因为他们早就知道富兰克林也在做类似的工作。

沃森在双螺旋中也提到这一点，这一“剽窃行为”至今被生物学界不齿。

图源Nature

但学术界存在一个争议点：富兰克林对DNA结构的发现到底有多大贡献？如果没有沃森和克里克的这次“参考”事件，富兰克林是否能够凭借自己的力量发现双螺旋结构？

此前人们普遍认为，尽管富兰克林拍摄了DNA的结构照片，但没有总结出自己想要的信息，因此她只能算是被“盗窃”照片的受害者。

但这一次柯布和康福特的发现，将推翻这种说法。

02

富兰克林与“三人组”的恩怨

他们的恩怨，我们可以在沃森的著书双螺旋中窥探一二。

尽管这本书被指责“诋毁了很多科学家”、“写了很多与科学无关的爱情经历”、“严重侵犯克里克隐私”，但对于DNA双螺旋的发现始末介绍得较为完整，还原了许多当年的细节。

沃森介绍，富兰克林到威尔金斯实验工作，但从刚开始，俩人关系就一直不合，威尔金斯希望富兰克林能够辅助自己工作，可富兰克林认为在DNA课题上自己是课题的主导者。

富兰克林性格倔强又不服输，势必要凭借自己的力量来破译DNA结构的秘密，但是她的研究结论好像出了点偏差。

此前，沃森在意大利的那不勒斯会议上就曾听过威尔金斯的一次研究，威尔金斯在会议上展露的一张DNA的X射线衍射图让沃森一直魂牵梦萦，之后与威尔金斯保持着断断续续的联系。

威尔金斯和戈斯林拍摄的DNA X射线衍射图，在那不勒斯会议上，威尔金斯给与会者展示的正是这张照片，摄于1950年

在剑桥结识克里克之后，沃森协同克里克一直从事DNA结构的研究，他们大胆提出了一种构想：DNA是双螺旋结构。

但猜想终归是猜想，要得到证实就必须找到足够的证据。而当时更有效的证据就是能够用X射线拍摄出DNA的结构加以佐证，但沃森好像在这方面能力有些匮乏。

在与威尔金斯交谈过程中，威尔金斯把富兰克林的研究进展透露给了沃森。在沃森的表述中，富兰克林始终不愿意相信DNA结构是双螺旋。但X射线照片拍摄方面，富兰克林的水平似乎非常出色。

直到有一天，威尔金斯向沃森提供了富兰克林拍摄的一张照片副本。沃森描述当时他看到副本时的心情是“目瞪口呆”、“心跳也加速了”。他在照片上发现了“只有螺旋结构”才会呈现出的那种醒目的交叉形黑色反射线条”。

回去之后，沃森与克里克通过多次的试验后搭建了双螺旋模型。在搭建好模型后，沃森将双螺旋模型介绍给富兰克林，出人意料地，富兰克林“爽快地接受了”，甚至对沃森的工作表示了“欣赏”。

1953年4月25日，沃森和克里克在自然杂志上发表了题为分子的结构和生物信息的传递的论文，在里面着重阐述了DNA双螺旋结构，一时之间在生物医学界引起了沸腾。在后来，DNA双螺旋结构更是和相对论、量子力学，一起被誉为“20世纪更重要的三大科学发现”。

在这本书中，沃森也肯定了富兰克林的贡献，将她视作为DNA双螺旋结构发现的五大贡献者之一。

03

朴素、执着的富兰克林，其贡献不应被无视

富兰克林出生于英国伦敦一个富裕的犹太人家庭，她的父亲艾里斯·富兰克林（Ellis Franklin）是伦敦工人学院（Working Men's College）的校长。她的一位阿姨则是女性参政权与工会运动的参与者。

富兰克林，拍摄于1955年，图源双螺旋

1938年，富兰克林进入剑桥纽纳姆学院（Newnham College, Cambridge），后人在笔记上发现，她曾经在1939年期间构思过DNA的化学结构。

1941年，富兰克林顺利完成学业，但是由于当时的剑桥并不授与女性“文学士”（BA Cantab。）学位，因此富兰克林只拥有一个“名义上的学位”。

1946年，二战结束后富兰克林前往法国巴黎工作，在当地的国家化学实验待了三年，学习X射线晶体绕射技术。此外，发表了一些关于煤炭的研究论文，这些论文使她在上初露头角。

1951年1月，富兰克林开始在国王学院进行研究工作，物理学家约翰·蓝道尔指派她投入DNA化学结构的研究。这所实验还有另外两位成员也在进行这项研究工作，那就是威尔金斯和他的学生。

她跟威尔金斯关系不和，威尔金斯认为她是自己的助手，而富兰克林则认为威尔金斯不应干涉她的工作。

威尔金斯，拍摄于1955年，图源双螺旋

在沃森的描述下，富兰克林非常吸引人，但专注于科研的她并不热衷于打扮，尽管富兰克林的家境十分优越，但她仍然保持更古朴的穿搭。

或许当时的研究环境对于女性研究员并不友好，沃森多次表示富兰克林“脾气很大”、“性格倔强”，但后来他们了解到，这是由于富兰克林想和同事保持平等关系造成的。

1958年4月16日，富兰克林因为卵巢癌逝世于英国伦敦，终年38岁。

这位女科学家不仅未能获得诺贝尔奖，还遭受不公正的评价。

她拍摄的“51照片”对于DNA双螺旋结构的发现贡献巨大，在揭示DNA结构方面，她的贡献比肩沃森、克里克，甚至还要更早一些。

二、dna的发明者是谁

来源：生物世界

1953年4月25日， 詹姆斯·沃森 （James Watson）和弗朗西斯·克里克（Francis Crick）在 Nature 期刊发表了一篇开创性论文，这篇论文揭示了遗传物质DNA的双螺旋结构，从此开启了分子生物学时代。1962年，沃森、克里克和威尔金斯一起荣获了诺贝尔生理学或医学奖。

然而，一直有一个传言，DNA双螺旋结构这一划时代的伟大发现源于沃森在未获得罗莎琳德·富兰克林（Rosalind Franklin）同意或知晓的情况下看到了她拍摄的DNA的X射线图片，也就是著名的“照片51”，这张照片也被认为是“分子生物学的点金石”。

如今，“照片51”已经成为了代表富兰克林的成就和她遭受的不公待遇的象征。外界认为，富兰克林是一个优秀的科学家，但她未能分辨出自己拍摄的这张DNA的X射线图片所传达的关于DNA的信息，她在照片拍摄后几个月都没有意识到照片的重要性，直到沃森一眼看出其中蕴含的双螺旋结构信息。

所以，真实情况真的是这样吗？

2023年4月23日，在DNA双螺旋结构被发现的70年后，Nature 期刊发表了来自曼彻斯特的 Matthew Cobb和约翰·霍普金斯的 Nathaniel Comfort 的评论文章。

他们找到了尘封已久的新证据，在这篇评论文章中指出， 罗莎琳德·富兰克林 （Rosalind Franklin） 在DNA结构的发现中是平等的贡献者，而不是受害者。

Matthew Cobb 和 Nathaniel Comfort 在查阅富兰克林在英国剑桥丘吉尔学院的档案时，发现了一篇从未被研究过的新闻稿，这篇新闻稿由记者 Joan Bruce 与富兰克林协商后撰写，本来要发在时代周刊（Time）上（但更终并未发表）。他们还发现了一封由富兰克林的一位同事写给克里克的信，这封信之前从未曝光。

这两份资料共同说明，富兰克林并非不能理解DNA的结构。Matthew Cobb和 Nathaniel Comfort写道，富兰克林是“解析双螺旋四人组中平等的一员”。她和莫里斯·威尔金斯一起，为寻找DNA结构的答案采取了早期关键行动，提供关键数据，并验证了结果，她和威尔金斯贡献了发现DNA双螺旋结构一半的力量，与沃森和克里克的贡献相当。

Matthew Cobb和 Nathaniel Comfort 还写道，还原富兰克林故事的真相非常重要。她不仅反对当时常见的性别歧视，还反对科学界一些更不易察觉的现象，其中的一些现象到今天仍然存在。

罗莎琳德·富兰克林

1920年7月25日，罗莎琳德·富兰克林（Rosalind Elsie Franklin）出生于英国伦敦一个富裕的犹太人家庭。

富兰克林为DNA双螺旋结构的发现做出了卓越贡献，却未能获得应有的荣誉。甚至在双螺旋一书中被沃森描述为Dark Lady，称其难以沟通，不能解释自己的研究数据。然而也正是沃森在双螺旋中的描述，让更多人知道了富兰克林。

1951年，年仅23岁的詹姆斯·沃森（James Watson）博士毕业后前往英国剑桥卡文迪许实验进修，沃森在这里遇到了正在准备博士论文的弗朗西斯·克里克（Francis Crick），两人一拍即合，从1951年10月开始转向DNA结构方向的研究。

当时在研究DNA结构的并不只有沃森和克里克，伦敦国王学院的莫里斯·威尔金斯（Maurice Wilkins）和罗莎琳德·富兰克林（Rosalind Franklin）等人在当时已经在探究DNA结构的秘密。

1952年，沃森和克里克率先发表了一篇DNA为三螺旋结构的论文，罗莎琳德·富兰克林在卡文迪许实验看到这个三螺旋结构模型后，毫不留情地指出了错误，这让沃森和克里克在实验的领导劳伦斯·布拉格（Lawrence Bragg，25岁时获得诺贝尔物理学奖）觉得很没面子，于是暂停了二人的DNA结构研究。

1952年5月，富兰克林和她的研究生雷蒙·葛斯林（Raymond Gosling）拍到了一张B型DNA的X射线晶体衍射照片，也就是著名的“照片51”，被誉为“几乎是有史以来更美的一张X射线照片。”

照片51

富兰克林对自己所在的伦敦国王学院感到非常不满，一方面因为自己作为一个女性，在满是男性主导的地方受到了不公正待遇，另一方面是她不喜欢国王学院过于浓厚的宗教氛围。

1952年底，富兰克林决定离开伦敦国王学院，前往伦敦伯贝克学院开始新的研究生涯。此时，富兰克林的研究生雷蒙·葛斯林将“照片51”作为纪念品送给了威尔金斯。

1953年1月，威尔金斯将“照片51”的副本展示给了沃森和克里克，威尔金斯以为二人已经不再进行DNA结构研究了。

多年以后，沃森回忆当时看到这张照片时的情景时说：我张大了嘴，脉搏开始跳动。尽管自己不是一位受过训练的晶体学家，但也有足够的知识，知道照片中的“X”造型，意味着DNA是一个螺旋线，很可能就是双螺旋线。即使克里克是物理学家，他也知道重要的生物体总是成对出现。

1953年2月4日，沃森和克里克决定重启对DNA结构模型的研究，2月8日，二人请求威尔金斯同意他们也进行相同研究。 1953年3月7日，沃森和克里克在实验中联手搭建的DNA双螺旋模型宣告成功。 然后，富兰克林受邀来卡文迪许实验观看这一新构建的DNA双螺旋模型，富兰克林立刻意识到这一结构模型应该是正确的。

沃森（左）、克里克（右）在DNA双螺旋模型前

沃森和克里克的双螺旋结构模型的成功，还离不开好几位科学家的帮助，欧文·查格夫（Erwin Chargaff）告诉他们DNA碱基之间的比例，A和T总是相等，G和C也是相等。杰里·多诺休（Jerry Donohue）对正确的化学同工型的见解证明了这一比例，然后是威廉·阿斯特伯里（William Astbury）为碱基配对提供了帮助。

当然，这些帮助都没有富兰克林的“照片51”重要。

更重要的是，卡文迪许实验的马克斯·佩鲁兹（Max Perutz）在1952年12月中旬收到了伦敦国王学院生物物理部门的一项报告副本，这项报告里包括富兰克林对B型DNA的精确测量，以及证明DNA成反向螺旋的关键证据。在沃森和克里克看到“照片51”后不久，马克斯·佩鲁兹向他们二人了这项报告。

1953年4月25日，Nature 杂志同时发表了三篇关于DNA双螺旋结构的论文，分别来自沃森和克里克、威尔金斯，以及富兰克林和雷蒙·葛斯林。

生命之美在DNA双螺旋结构里得到了更完美的展示

沃森和克里克的论文在更前面，富兰克林的论文在更后，这给了人们一种错觉，就是富兰克林的论文是验证了前者的实验结果，而不是提供关键性数据。即便如此，富兰克林也没有因为输掉DNA双螺旋结构的竞赛或是研究数据被“剽窃”而沮丧，她反而跟沃森和克里克成了朋友。

DNA双螺旋结构的发现被誉为“生物学的一个标志，开创了新的时代”。这是在生物学历史上唯一可与达尔文进化论相比的更重大发现，它与自然选择一起，统一了生物学的大概念，是科学史上的一个重要里程碑，标志着分子生物学的诞生。

威尔金斯、沃森、克里克三人在诺奖颁奖典礼上

1962年，沃森、克里克、威尔金斯三人因DNA双螺旋结构的发现而获得当年的诺贝尔生理学或医学奖。遗憾的是富兰克林已于1958年因卵巢癌去世。

如今，人们提及富兰克林，几乎只记得她对DNA双螺旋结构所作的贡献，实际上，富兰克林在她的短暂的一生中，留下了许多值得铭记的科学遗产。

在科研早期，富兰克林在进行煤炭特性的研究，在煤炭燃烧效率、冶炼技术、防毒面具等方面做出了许多杰出贡献。

20世纪50年代开始，富兰克林转而研究病毒，利用自己擅长的X射线衍射成像技术，成功确定了烟草花叶病毒（TMV）的RNA结构，并陆续研究了许多导致重要农作物枯萎的植物病毒。

1957年，富兰克林开始研究导致人类疾病的病毒，首先就是在当时令人恐惧的导致小儿麻痹症的脊髓灰质炎病毒。

然而，时间并没有站在富兰克林这一边，1958年4月16日，富兰克林因卵巢癌去世，年仅37岁。

1959年，她的合作者亚伦·克鲁格（Aaron Klug）和约翰·芬奇（John Finch）在 Nature 杂志发表了脊髓灰质炎病毒结构的论文，并将论文献给富兰克林以做纪念。亚伦·克鲁格因在阐明病毒结构方面的工作而被授予1982年诺贝尔化学奖。

富兰克林对DNA双螺旋结构的贡献不容遗忘，但“DNA之母”绝不是富兰克林的全部注脚，富兰克林对科学的热爱，以及她对科学界女性的鼓舞，将在未来的历史长河中依然熠熠生辉。

正如她的墓志铭中写道： 科学家，她对病毒的研究和发现让人类持久受益

参考资料 ： en。wikipedia。org/wiki/Rosalind_Franklin 。nature。/articles/d41586-020-02144-4 。nature。/articles/d41586-023-01313-5

END

三、发现dna的科学家是谁

更具体地说，这项新的研究表明，更大比例的患者可能对靶向主调节蛋白的新药物有反应，而不是寻找靶向与越来越小的患者亚群相关的突变基因的药物。

对来自所有类型癌症的数千个肿瘤进行的新分析还发现，癌细胞存活所必需的关键遗传程序仅由24种主调节模块（master regulator module, MR模块）进行机制上控制，每种MR模块仅由少量这样的主调节蛋白组成，这些蛋白协同发挥作用。这一分析有可能在未来简化和改善癌症治疗。

Califano说，“在当今的个性化治疗中，我们试图确定数千种可能的基因突变中的哪一种，或者更糟糕的是，哪种突变模式可能引发了疾病，然后我们希望我们有可以靶向相关蛋白活性的药物。但是，我们的研究表明，我们可能只需要几十种不同的可以靶向MR模块的药物，而不是需要靶向每种不同突变的药物。”

Califano说，“确定少数在每个人的癌症中活跃的MR模块将指导我们选择更合适的药物或药物组合来治疗它们。”这一假设已经在一些临床试验中得到检验，包括在乳腺癌、胰腺癌和神经内分泌肿瘤中，以及在哥伦比亚精准肿瘤学计划（Columbia Precision Oncology Initiative）中得到检验，该计划是一项大规模的计划，旨在评估基于基因组、免疫治疗和基于主调节蛋白的药物在8种侵袭性肿瘤类型的3000名患者中的价值。

个性化治疗仅使少数癌症患者受益

大多数癌症患者接受同样的治疗，该治疗已经在成千上万的患者身上进行了测试。然而，当这些选择失败时，患者可能会选择个性化的方法，这涉及确定患者肿瘤中的基因突变，以指导选择靶向这些突变的药物。

Califano说，但是实际上很少有患者能从这种方法中获益，这是因为大多数肿瘤缺乏药物可靶向的突变，而少数有这些突变的肿瘤往往不会做出反应，或者在初始反应后迅速复发。他解释说，“仅仅依靠识别基因突变来指导个性化治疗，结果并没有像我们大家所希望的那样显现出来。大规模的研究表明，只有到5%到10%的患者受益，而且他们中的大多数人更终会发展为耐药性肿瘤。因此，我们亟需更多的方法。例如，用诸如vemurafinib之类的抑制剂靶向癌基因BRAF，对携带该基因突变的黑色素瘤患者有非凡的短期反应。然而，复发发生在几个月内，以致于几乎没有观察到任何整体生存获益。”

Califano和他的同事们专注于一种不同的个性化治疗方法。通过使用先进的基于数学和物理学的方法来模拟复杂的生物系统，比如执行细胞的生物逻辑的分子相互作用，Califano和他的团队分析来自数千个癌症样本的数据，以了解基因突变如何影响恶性肿瘤细胞中所有蛋白的活性。事实上，基因之所以重要，只是因为它们代表了制造蛋白的蓝图，而蛋白则是执行细胞中特定功能的分子，包括将正常细胞转化为肿瘤细胞。

他说，“如果你把细胞建模为复杂的电子电，就很容易识别出由突变基因产生的异常信更终汇聚的特定组件。这些组件代表了癌细胞更普遍的弱点。”

这些汇聚点中有许多是更终决定细胞命运的蛋白，尽管它们很少受到突变的影响。Califano将这些蛋白称为“主调节蛋白”，它们对几乎所有癌细胞的维持都是必需的和充足的。他说，“你可以将主调节蛋白视为漏斗底部的狭窄开口。漏斗的顶部收集细胞中所有相关基因突变的影响，并将它们‘引导’到这个狭窄的开口中。我们认为，通过靶向一种或多种主调节蛋白，即简单地堵住漏斗的末端，将比靶向所有进入漏斗的突变蛋白更有效。”

MR模块

尽管在几种特定的癌症中已经确定了主调节蛋白，但是这项新的研究在20种不同类型的癌症中寻找主调节蛋白，以及它们在多种癌症中可能存在的任何重叠。

为了实现这一目标，Califano团队开发了一种名为多光学主调节蛋白分析（Multi-Omics Master-Regulator Analysis, MOMA）的计算工具，以分析肿瘤中的基因表达和基因改变。他们利用

MOMA分析了来自美国国家癌症研究所癌症基因组图谱库的9738个组织样本。

这一分析发现共有407种主调节蛋白存在于各种癌症中，并发现它们仅被组装成24种独特且高度相互关联的模块，即主调节模块（MR-Block, MR模块）。每种MR模块只包含少数几个主调节蛋白，它们协同发挥作用以控制癌细胞行为的独特特征。例如，第二MR模块（MR-Block:2）是在更具侵略性的癌症中更常被激活的MR模块，包括14个调节细胞生长、DNA修复、细胞分裂和细胞增殖的蛋白。第二MR模块的激活被发现可以预测许多不同类型癌症的不良预后。相反，第二十四MR模块（MR-Block:24）被发现与炎症程序和免疫反应有关，因此是黑色素瘤良好预后的预测因子。平均而言，每个肿瘤中都有两到六种MR模块受到激活。

靶向MR模块进行治疗

Califano团队还证实MR模块在细胞系中的活性可以用药物进行调控，这有利于影响几种类型癌症的细胞行为。

靶向MR模块，而不是单个突变的蛋白，有望潜在地阻止癌细胞产生耐药性，这是因为单个MR模块捕获了其上游途径中极其大量的潜在突变的影响，否则将不可避免地导致耐药性。

Califano说，“我们证实如果你靶向MR模块，那么细胞很难绕过这种靶向作用。细胞将不得不进行自我重编程，而这是细胞不喜欢做的事情，而且大多数情况下，这会导致细胞死亡，当然也有一些例外。”

Califano设想，在未来，每个患者的癌症都可能根据特定的MR模块加以归类，并使用针对它们的药物进行治疗，无论是单独治疗还是联合治疗。好消息是，肿瘤需要异常地激活和灭活许多基因程序才能生存。因此，Califano说，即使只靶向几种MR模块中的一种，也有可能诱导癌细胞死亡。

遗憾的是，尽管已经有技术可以很容易地识别哪些MR模块在患者的癌症中是活跃的，但很少有专门靶向它们的药物被开发出来。因此，Califano实验开发了算法来评估现有药物抑制或激活单个MR模块的能力。例如，这项研究显示，已经有四种FDA批准的和实验性的药物能够激活前列腺癌中的十四MR模块（MR-Block:14），从而大大降低细胞的迁移和转移能力。Califano说，特异性地靶向主调节蛋白的药物应该优于现有药物。因此，尽管在此之前，主调节蛋白还被认为是基本上“无药物可靶向（undruggable）”的蛋白，但一些合作正在开始开发这一类新的抑制剂。Califano说，“这是一种新概念，所以这类药物的开发很少。但是，我们已经在测试候选药物，临床前和临床研究中的初步验证已经非常超出我们的预期。”

原文检索：A modular master regulator landscape controls cancer transcriptional identity

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